在阿爾達班二世統治時期，來自尼哈迪亞的猶太兄弟安尼萊和阿辛納伊動亂反抗帕提亞帝國的巴比倫尼亞總督。兩人擊敗了巴比倫尼亞總督，阿爾達班二世為免引發更多的叛亂，于是準許兩人管治那個地區。安尼萊的妻子是安息人，她擔憂阿辛納伊會因丈夫安尼萊娶了一位非猶太人而對他不利，故把他毒殺。安尼萊后來卷入了與阿爾達班二世女婿的武裝沖突，安尼萊被擊敗。除去了兩名猶太人之后，巴比倫尼亞的居民開始騷擾當地的猶太人，迫使他們移居到塞琉西亞。35至36年，塞琉西亞發生了反對帕提亞帝國的動亂，猶太人再被當地的希臘人及阿拉米人驅趕，他們遂逃到泰西封、尼哈迪亞及尼西比斯。

雖然羅馬已經與帕提亞帝國達成和議，但兩國仍在暗中較勁。羅馬皇帝提庇留牽涉伊比利亞王國法拉斯馬尼斯一世的陰謀，他意圖暗殺帕提亞帝國的盟友、亞美尼亞國王阿薩息斯，使他的兄弟米特里達梯可以登上亞美尼亞的王位，阿爾達班二世未能恢復對亞美尼亞的控制權，激使了一場宮廷政變迫使他逃到錫西厄。

羅馬人釋放了一位安息王子梯里達底三世，讓他以羅馬盟友的身分登上帕提亞帝國王位。在梯里達底三世逝世之前，阿爾達班二世利用希爾卡尼亞的軍隊迫使梯里達底三世讓出王位。阿爾達班二世在38年逝世，合法繼承人瓦爾達內斯一世與他的兄弟戈塔爾澤斯二世爆發了漫長的內戰。瓦爾達內斯一世在一次狩獵當中被暗殺，安息貴族要求羅馬釋放質子米赫爾戴特斯以對抗戈塔爾澤斯二世。埃澤薩總督和阿迪亞波納的統治者埃沙德斯·巴爾·蒙羅巴斯背叛了米赫爾戴特斯，并把他送到戈塔爾澤斯二世面前發落，戈塔爾澤斯二世免他一死，但割下他的雙耳，使他不能繼承王位。

我國西域都護班超派遣密使甘英出使羅馬帝國，甘英路徑赫卡通皮洛斯的時候拜見了帕科羅斯二世，接著西行至波斯灣，當地的安息官員告訴他唯一到達羅馬帝國的方法只有海路，而阿拉伯半島附近的海路艱苦難行，甘英于是打消了前往羅馬帝國的念頭，他返回漢廷向漢和帝轉述安息當地人對羅馬的敘述。學者威廉·沃森猜測安息人不希望漢朝可以與羅馬帝國建立外交關系，特別是班超在塔里木盆地的漢匈戰爭里擊敗了匈奴之后。不過，我國方面記載了在延熹九年，有羅馬使節抵達漢朝首都洛陽，當時的羅馬是由馬爾庫斯·奧列里烏斯執政，而漢朝的君王是漢桓帝。

伊比利亞王國的法拉斯馬尼斯一世令他的兒子雷達米斯圖斯入侵亞美尼亞并罷黜了羅馬的代理君王米特里達梯之后，帕提亞帝國的沃洛吉斯一世（計劃扶植梯里達底一世登上亞美尼亞王位。雷達米斯圖斯最終被奪去權力，帕提亞帝國透過梯里達底一世來掌握亞美尼亞的控制權，最終建立了亞美尼亞阿薩息斯王朝，在帕提亞帝國滅亡后，阿薩息斯的血統仍可在亞美尼亞的帝王之中傳承下去。

55年，帕提亞帝國的瓦爾達內斯二世動亂反抗他的父親沃洛吉斯一世，沃洛吉斯一世從亞美尼亞撤回軍隊，羅馬試圖迅速填補留下來的政權真空。在58年至63年羅馬與安息戰爭里，羅馬將軍格內斯·多米特斯·科布洛在抗衡安息人上取得了一些勝利，又安插提格蘭六世作為代理君王。不過，替代科布洛作戰的盧修斯·凱森尼烏斯·派圖斯被帕提亞帝國徹底擊敗，他敗逃到亞美尼亞。在達成了和議后，梯里達底一世在63年到訪那不勒斯和羅馬，當時的羅馬帝國皇帝尼祿將皇冕戴在他的頭上，為他加冕為亞美尼亞王國國王。

此后，帕提亞帝國與羅馬帝國之間保持著一段較長的和平關系，只有羅馬史學家記載過奄蔡在72年侵犯帕提亞帝國東部。鑒于奧古斯都和尼祿在對抗帕提亞帝國時采取了較謹慎的軍事政策，后來的羅馬皇帝卻大舉入侵帕提亞帝國，沿底格里斯河和幼發拉底河試圖征服帕提亞帝國的要地新月沃土東部，侵略行為的加劇可以說是羅馬軍事改革的結果。

為了應付帕提亞帝國精銳的投射部隊和騎兵，羅馬人首先借助了盟友納巴泰人的幫助，后來又建立了建制的輔助部隊以輔助羅馬的重裝步兵團，他們在東部部署了大量弓騎兵及重裝騎兵。由于羅馬人沒有制定出可供識別的大戰略，這些侵略沒能幫助他們占領了大量土地。這些戰爭的主要動機只是要爭取個人榮譽，君王也試圖透過戰爭來穩固他們的權力，并維護羅馬的尊嚴，因為安息人一直干預著羅馬的附庸國。 在100年的阿薩息斯王朝人口達到840萬人。

帕提亞帝國的奧斯羅埃斯一世在沒有跟羅馬帝國磋商的情況下罷黜了亞美尼亞國王梯里達底一世，以帕科羅斯二世的兒子阿西達里斯取代了他的位置，使帕提亞帝國與羅馬帝國再度開戰。羅馬皇帝圖拉真在114年殺害了帕提亞帝國屬意的亞美尼亞國王繼承人帕塔馬西里斯，并將亞美尼亞變成羅馬的一個行省。羅馬將軍盧修斯·庫頁圖斯攻占了尼西比斯，保障了美索不達米亞平原北部主要路線的通行。翌年，奧斯羅埃斯一世在東部與沃洛吉斯三世爆發內戰，使圖拉真在入侵美索不達米亞的時候只有阿迪亞波納的梅赫拉帕斯（進行抵抗。圖拉真在115年至116年的冬季駐軍于安條克，靜待春季再度開戰，他沿幼發拉底河攻陷杜拉，歐羅普斯、泰西封、塞琉西亞，甚至還征服了查拉塞尼王國，他在查拉塞尼還看到有船只離開波斯灣開赴印度的景況。

公元116年下半年，圖拉真攻陷蘇薩，帕提亞帝國的西那特魯息斯二世在東部召集軍隊備戰，他的遠親帕爾塔馬斯帕提斯卻殺害了他，圖拉真為帕爾塔馬斯帕提斯加冕為安息國王。同一時間，這是羅馬史上向東擴張至最遠的時刻。

當圖拉真轉向北面的時候，巴比倫尼亞各個村落卻群起反抗羅馬駐軍，圖拉真被迫在117年撤退，他又親自指揮了圍攻哈特拉的行動。圖拉真把這次撤退視為暫時性，他計劃在118年再度入侵帕提亞帝國，“使帕提亞帝國臣服的冀望變為事實”，但圖拉真在117年8月的突然逝世使他的計劃無法實現。

在圖拉真征討帕提亞帝國期間，他被元老院授予“帕提亞征服者”的稱號，一些顯示征服波斯的硬幣也被鑄造出來。四世紀史學家歐特羅庇厄斯和費斯圖斯稱圖拉真試圖在美索不達米亞南部建立一個行省。

由于羅馬帝國的軍事資源變得短缺，繼承圖拉真的羅馬皇帝哈德良不再入侵美索不達米亞，他重申帕提亞帝國與羅馬帝國以幼發拉底河為邊界。受到安息人反抗的帕爾塔馬斯帕提斯被迫逃亡，羅馬人策封他為奧斯若恩國王。奧斯羅埃斯一世在與沃洛吉斯三世斗爭期間逝世，及后由沃洛吉斯四世繼位，他的統治時期相對較和平和穩定。不過，他后來入侵亞美尼亞和敘利亞，重奪埃澤薩，使161年至166年羅馬與安息戰爭爆發。羅馬皇帝馬爾庫斯·奧列里烏斯令他的共同統治者維魯斯守衛敘利亞，另一方面使將軍馬庫斯·斯塔提烏斯·普里斯庫斯在163年入侵亞美尼亞，另一位羅馬將軍阿維狄烏斯·卡修斯則在164年入侵美索不達米亞。

羅馬人攻陷了塞琉西亞和泰西封，并把這兩座城市焚毀，一些羅馬士兵在這個時候染上致命疾病，羅馬軍隊只好撤退，及后這種瘟疫在羅馬帝國大為流行。他們在撤退后仍控制著杜拉，歐羅普斯。羅馬皇帝塞普蒂米烏斯·塞維魯入侵沃洛吉斯五世統治的美索不達米亞，羅馬人再次沿幼發拉底河攻占塞琉西亞和泰西封，塞維魯在得到“最偉大的帕提亞征服者”的稱號后便在198年末回師，他就像圖拉真一樣未能攻陷哈特拉。

沃洛吉斯六世登上王位不久后的212年，他的弟弟阿爾達班四世發動叛亂，并占據了帝國大部分的領土。同時，羅馬皇帝卡拉卡拉罷黜了奧斯若恩和亞美尼亞國王，在這兩個地區建立行省，他又以能迎娶阿爾達班四世的女兒為借口，起兵攻打美索不達米亞，征服了底格里斯河以東的艾比爾。

卡拉卡拉在領軍開赴卡雷途中遭部下剌殺，安息人與新任的羅馬皇帝馬克里努斯達成共識，羅馬人向帕提亞帝國支付超過兩千萬迪納厄斯，并額外贈送一些禮品。

不過，內部斗爭及長期與羅馬的戰事削弱了帕提亞帝國，帕提亞帝國很快便被薩珊王朝取代。波西斯的統治者阿爾達希爾一世不接受帕提亞帝國的統治，并征服周邊地區。他在224年4月28日于伊斯法罕附近遭遇阿爾達班四世，阿爾達希爾一世擊敗了阿爾達班四世，并建立了薩珊王朝。

薩珊人取代了安息人作為羅馬的敵人，他們在霍斯勞二世統治時期短暫征服了東羅馬帝國的累范特、安那托利亞及埃及，嘗試恢復阿契美尼德王朝全盛時期的疆域，但在阿拉伯人大舉進犯之前，這些地區被羅馬最后一任皇帝希拉克略重新收復。