印度西北部的大月氏所建立的貴霜帝國保障了帕提亞帝國東部的安全，因此帕提亞帝國自公元前1世紀中開始致力于對抗西部的羅馬，拱衛西部疆域的安全。米特里達梯二世征服了亞美尼亞的一年后，來自奇里乞亞的羅馬資深執政官盧基烏斯·科爾內利烏斯·蘇拉與帕提亞帝國使節歐洛巴佐于幼發拉底河會晤，雙方同意以幼發拉底河為羅馬與安息的國界，但是作者羅絲·瑪麗·謝爾登認為蘇拉的權力只局限于將談判條件傳達給羅馬當局。
在達成了協議后，帕提亞帝國仍發兵敘利亞，討伐部落領袖勞迪絲及其塞琉古盟友安條克十世，安條克十世戰死。末代塞琉古帝國皇帝之一的德米特里三世派遣軍隊圍攻庇哩亞，帕提亞帝國派出援軍馳援，結果德米特里三世被擊敗。
繼米特里達梯二世之后，戈塔爾澤斯一世及奧羅德斯一世分別管治巴比倫尼亞及帕提亞，這種分離的君主體制削弱了帕提亞帝國，使亞美尼亞的提格蘭二世吞并了美索不達米亞西部，這個地區在薩納特魯斯統治時期才得以收復。第三次米特拉達梯戰爭爆發后，提格蘭二世的盟友本都王國國王米特里達梯六世請求帕提亞帝國支援以對抗羅馬人，薩納特魯斯拒絕了他。羅馬軍官盧庫盧斯在前69年進攻亞美尼亞首都提格雷諾塞塔，米特里達梯六世及提格蘭二世向帕提亞帝國弗拉特斯三世求援，弗拉特斯三世同樣不予理會。提格雷諾塞塔陷落后，弗拉特斯三世與盧庫盧斯重申幼發拉底河是兩國的國界。
弗拉特斯三世被兒子奧羅德斯二世和米特里達梯三世暗殺，奧羅德斯二世轉而對付米特里達梯三世，米特里達梯三世由米底亞逃亡到羅馬控制的敘利亞，羅馬的敘利亞總督奧盧斯·加比尼烏斯率軍抵達幼發拉底河支援米特里達梯三世，但他在不久后便掉頭援助托勒密十二世救平埃及的動亂，米特里達梯三世失去了羅馬的幫助仍能征服巴比倫尼亞，并在塞琉西亞鑄造硬幣。前54年，奧羅德斯二世部下的將軍蘇雷納收復塞琉西亞，將米特里達梯三世處死。
前三頭同盟之一的克拉蘇后來成為了敘利亞總督，他在前53年入侵帕提亞，為米特里達梯三世提供遲來的支援。正當他的軍隊抵達卡雷的時候，奧羅德斯二世卻入侵亞美尼亞，阻止羅馬的盟友阿爾塔瓦茲德二世響應。奧羅德斯二世說服阿爾塔瓦茲德二世達成聯姻，奧羅德斯二世的兒子帕科羅斯一世迎娶了阿爾塔瓦茲德二世的姐妹。
蘇雷納率領騎兵迎擊克拉蘇，蘇雷納的軍隊以1,000名長矛騎兵、9,000名弓騎兵組成，他們在數量上不及四倍于他們的羅馬軍隊，克拉蘇率領的軍隊由七個羅馬軍團及包括高盧人和輕騎兵的預備軍組成。蘇雷納軍中的1,000頭駱駝帶備輜重，為安息弓騎兵提供大量箭矢，他們采用“安息回馬箭”戰術，騎兵佯裝撤退，然后回身射擊敵人。
這個戰術配合使用復合弓重創了克拉蘇的騎兵，20,000名羅馬戰士陣亡，約10,000人被俘，另外10,000人向西逃走，克拉蘇逃到亞美尼亞郊外。蘇雷納向克拉蘇提出進行談判，克拉蘇接受了這個提議，當他來到蘇雷納的軍營時，他部下一名初級軍官懷疑有詐，并與安息人爆發沖突，克拉蘇被殺。
卡雷戰役的失敗是羅馬史上最嚴重的一次軍事失利，相反帕提亞帝國的勝利刻畫出他們是羅馬難以應付的對手。蘇雷納在戰后帶同軍隊、戰俘及戰利品越過700公里抵達塞琉西亞舉行慶典。不久后，奧羅德斯二世猜忌蘇雷納對王位的野心，于是將他處死。
受到戰勝克拉蘇的刺激，安息人試圖征服羅馬控制的西亞地區，儲君帕科羅斯一世及其軍官奧薩凱在前51年突襲敘利亞及安條克，但他們最終被蓋烏斯·卡西烏斯·朗基努斯擊退，奧薩凱被伏兵所殺。羅馬執政官龐培與凱撒為了爭奪權力而爆發戰爭，安息人支持龐培，甚至派遣軍隊參加前42年的腓立比戰役。
前40年，效忠凱撒和布魯圖的將軍昆圖斯·拉賓努斯與帕提亞帝國一起對抗后三頭同盟，帕科羅斯一世在翌年與他一起征戰敘利亞。由于安東尼前往亞平寧半島召集軍隊對抗政敵屋大維，并在布林迪西進行談判，故他未能領導軍隊抵抗安息人的入侵。帕科羅斯一世攻占敘利亞后，拉賓努斯分兵入侵安那托利亞，而帕科羅斯一世及其將軍拜爾宰法厄尼斯入侵累范特。他們征服了地中海沿岸的所有據點，南抵普托利邁伊斯，孤立了泰爾。支持羅馬的猶太大祭司依爾卡諾二世、法撤爾及大希律王在猶太山地被安息人及他們的盟友、安提柯二世擊敗，大希律王逃到馬薩達，安提哥那二世成為了猶大山地的統治者。
安東尼旗下的將軍普布利烏斯·文提第烏斯·巴蘇斯發動的反擊將安息人逐出累范特，他在前39年的乞里乞亞門戰役生擒及處死了拉賓努斯。不久后，將軍法爾那帕特領導的安息軍隊在阿馬努斯山口戰役被巴蘇斯擊敗，使帕科羅斯一世撤回敘利亞。前38年，帕提亞帝國再度入侵敘利亞，帕科羅斯一世率軍在安條克東南的金達魯斯山戰役對抗巴蘇斯，帕科羅斯一世陣亡，安息軍隊撤回到幼發拉底河的另一面。帕科羅斯一世之死令帕提亞帝國失去了儲君，奧羅德斯二世另立弗拉特斯四世為他的繼承人。
為了鏟除異己，弗拉特斯四世登基后殺害及流放他的親兄弟，他的其中一名親兄弟莫納伊西斯投靠安東尼，并說服他入侵帕提亞。安東尼在前37年擊敗了帕提亞帝國的盟友安提哥那二世，安插大希律王作為當地的代理君王。翌年，安東尼大軍掩至埃爾祖魯姆，亞美尼亞的阿爾塔瓦茲德二世再次改變陣營，他派遣了軍隊支援安東尼，安東尼隨后入侵帕提亞帝國盟友阿爾塔瓦茲德一世管治的阿特羅帕特尼，試圖攻陷都城帕拉亞斯帕，帕拉亞斯帕的實際地理位置仍未能確認。
不過，弗拉特斯四世伏擊安東尼的后軍，催毀了意圖用在進攻帕拉亞斯帕的巨型攻城錘，阿爾塔瓦茲德二世也脫離了安東尼的大軍。安息人乘勝將安東尼追趕到亞美尼亞，大勢已去的安東尼軍隊最終抵達敘利亞。安東尼假意提出與阿爾塔瓦茲德二世聯姻，阿爾塔瓦茲德二世落入了他的陷阱而被擒，阿爾塔瓦茲德二世被送到羅馬處死。阿爾塔瓦茲德一世與弗拉特斯四世的關系轉差，安東尼試圖與阿爾塔瓦茲德一世結盟，但是安東尼在前33年撤離亞美尼亞，這個計劃也因此而流產。安東尼離開了亞美尼亞，使帕提亞帝國盟友阿爾塔夏二世登上亞美尼亞的王位。
安東尼在前31年的亞克興角戰役戰敗，屋大維得以鞏固他的政治力量，并在前27年被元老院取名為奧古斯都，成為第一位羅馬皇帝。大約在同一時期，帕提亞帝國的梯里達底二世推翻了弗拉特斯四世，但是弗拉特斯四世在斯泰基游牧民族的協助下重新獲得統治地位，提里德特斯二世挾持著弗拉特斯四世其中一名兒子逃到羅馬人控制的地區。雙方在前20年展開談判，弗拉特斯四世為了爭取對方釋放他的兒子而將在卡雷戰役奪得的鷹標及還幸存的戰俘歸還給羅馬，安息人認為他們付出了很少的代價換取王子的歸來，而奧古斯都則認為鷹標的重返是政治上的勝利。羅馬方面為了紀念鷹標的歸來而鑄造硬幣，并興建新的廣場來擺放鷹標，甚至在第一門的奧古斯都像上的護胸甲上刻畫了鷹標回歸的情景。
奧古斯都除了歸還了王子之外，還向弗拉特斯四世贈送了一名亞平寧半島女奴，那位女奴在后來成為了穆薩皇后。為了確保她的兒子弗拉塔西斯能夠順利繼位，穆薩說服了弗拉特斯四世將其他王子送到奧古斯都那里當作人質，奧古斯都又以此來宣揚帕提亞帝國向羅馬俯首，并將此列作奧古斯都神的功業的重大成就之一。弗拉塔西斯在公元前2年繼位為弗拉特斯五世，穆薩嫁給了自己的兒子，并與他一起分享統治權力。安息貴族反對由外族血統來繼承安息王位，并且反對出賣敘利亞的利益給羅馬人，于是在公元前4年廢黜他們并將他們流放到羅馬控制的地區。弗拉特斯五世的繼承人奧羅德斯三世只在位了兩年，繼其位的沃諾奈斯一世是早前被送到羅馬當作人質的王子之一，波斯貴族不滿沃諾尼斯一世同情羅馬人，于是轉而支持阿爾達班二世，阿爾達班二世將沃諾奈斯一世擊敗并流放到羅馬控制的敘利亞。在其統治時期，安息王朝人口達到830萬人。